薛蠧,字德温,河津人。天资聪敏,初上私塾学堂,就攻读《诗》、《书》,并能背诵。其父薛贞任荥阳教谕时,蠧亦随行,这时年仅十二岁,所做诗赋受到荥阳监司的赞赏。当得知高密魏希文、海宁范汝颢精于理学时,薛贞把他二人聘为薛蠧师傅。
从此,蠧将所做诗赋全部焚毁,潜心于探究程颢、朱熹学说的渊源,以至于废寝忘食。后来其父调鄢陵为官,蠧成为鄢陵生员,参加河南乡试,中第一名,第二年又中进士,因省亲归家,父亲去世,蠧完全按照古礼守丧。宣德年间守丧期满,授任御史。这时,杨士奇、杨荣、杨溥执政,想招见他,他不肯去,出朝监湖广银场,每天研究理学著作,学问更有进步,因母亲去世,归家守丧。
正统初回朝,举荐为山东提学佥事,他首先向学士宣布白鹿洞学规,亲自为学生讲课。有才学的人感到他很宽厚,不肖者则惧怕他的严厉,都称他为“薛夫子”。王振问三杨“:吾乡谁可为京卿?”三杨提出薛蠧。于是,召蠧为大理寺左少卿,三杨明白用蠧是王振的意思,欲要蠧去见王振,由李贤把这意图告诉薛蠧,蠧严肃地说:“朝廷拜官授爵,却去向私家谢恩,这样的事我不干。”其后凡在东阁议事,公卿们见振多打躬作揖,唯独薛蠧屹然不动,振去向他施礼,蠧也不还礼,从此王振对蠧怀恨在心。